ELIKTU algas 1990. aastate lõpul, kui TÜ tervishoiu instituudis töötanud Maarike Harro (1960–2006) rahvusvahelist tähelepanu äratanud doktoritöö laste liikumisaktiivsuse mõõtmisest tõi ta Euroopa teadlaste koostöökogusse. Koostöökogus kavandati üle-euroopalist laste südame- ja veresoonkonnahaiguste riskitegurite uuringut. Eesti teadusfondi toetusel alustati 1998. aastal septembris Euroopa noorte südameuuringu (ENSU, European Youth Heart Study) Eesti uuringut. ENSU toimus oma riigi teadustoetuse abil neljas riigis ja jäi ristläbilõikeliseks uuringuks. Eestis moodustati valim Tartu linna ja maakonna koolide 3. ja 9. klasside õpilastest. Peaaegu kõik koolid nõustusid osalema. Laste arvule proportsionaalse tõenäosuse põhjal valiti neist osalema 25 kooli juhusliku valiku alusel. Neist koolidest kutsuti uuringusse kõik mainitud klasside õpilased, kellest osales 79,1%. Eestis laiendati uuringut perekonna sotsiaalse keskkonna põhjaliku kirjeldamise ja psühhobioloogiliste moodulitega (Eesti teadusfondi täiendav rahastus 1999. aasta jaanuarist). Kui valdav osa vanemast uuringus osalevast sünnikohordist oli 2001. aastal lõpetamas gümnaasiumiastet, korraldati selle kohordi kordusuuring. Seoses Maarike Harro valimisega 2003. aastal loodud TAI direktoriks muutus ENSU Eesti valimi andmestikul toimuv uurimistöö TÜ mitme teaduskonna ja TAI teadlaste ühiseks asjaks. Aastatel 2004 ja 2007 kutsuti uuringusse tagasi noorem sünnikohort.

Alates 2007. aastast võttis uuringu koordineerimise üle Jaanus Harro ja järgmiste andmekogumislainetega on loodud maailma mastaabis unikaalne andmestik. Kuna Eesti uuring jätkus ainsana ja uuringu teine tulipunkt – käitumine, psühhobioloogilised tegurid ja vaimse tervise häired – oli kujunenud ulatuslikumakski, kujunes ENSU-st ELIKTU. ELIKTU teevad eriliseks uuringusse kutsutute väga kõrge osalusprotsent ja uuringus osalenute püsimine läbi mitme laine, valimisse kuuluvate laste emade-isade panus andmete kogumisse ja nende enda osalemine aastatel 2011–2013, väljapaistev multidistsiplinaarsus ning võimalus võrrelda kaht samal moel loodud suure esinduslikkusega sünnikohorti, kelle kujunemise aastatel muutus Eesti uutmoodi ühiskonnaks. ELIKTU uuringulained ja osalejate arvud on esitatud alloleval joonisel (joonis 84). Kõik uuringulained on kooskõlastatud TÜ inimuuringute eetikakomiteega ning osalejad ja nende vanemad on andnud teadliku nõusoleku osalemiseks.

ELIKTU kõikide seniste uuringulainete üldnäitajad, mõõdetud tunnused ja uuringumeetodid on üksikasjalikult kirjeldatud äsja avaldatud artiklis [172]. Lühidalt, kõikides uuringulainetes kogusime teavet nii objektiivsete tervisenäitajate kohta kui ka subjektiivseid hinnanguid. Antropomeetrilised mõõtmised (pikkus, kehamass, keha rasvaprotsent, vöö- ja puusaümbermõõt, nahaaluse rasvavoldi paksus) ja vererõhuandmed annavad võimaluse hinnata kasvumustreid ja võimaluse luua südame ja veresoonkonnahaiguste riskiprofiili. Küsisime inimestelt üldist hinnangut nende tervise kohta ja konkreetsete haiguste ning tervisehäirete esinemist.

Kehalist aktiivsust mõõtsime struktureeritud küsimustike abil igapäevaste liikumisharjumuste ja treeningutel käimise kohta, kuid ka neli ööpäeva kantud aktseleromeetrite abil, mis annavad suhteliselt täpse ülevaate liikumisaktiivsusest ja istuvale tegevusele kulunud ajast. Tervisele ülitähtsat aeroobset võimekust hindasime koormustestidega veloergomeetril. Toitumise kohta kogusime andmeid küsimustike ja kolmepäevase toidupäeviku abil, mis võimaldas hinnata söömist toidurühmade järgi ja toitainete saadavust.

Psühholoogiliste omaduste ja käitumise uurimisel kasutasime eritüübilisi küsimustikke ja arvutiteste, nii rahvusvaheliselt üldkasutatavaid kui ka algupäraseid. Isiksuse kirjeldamisel on olnud kasutusel nii leksikaalse meetodi abil määratletud isiksuse struktuuril kui ka afektiivajuteaduslikul teoorial põhinevad mõõtevahendid. Impulsiivsust, tähelepanupuudulikkust, keskendumisraskusi, hüperaktiivsust ja agressiivsust hindasid õpetajad, lapsevanemad ja uuritavad ise. Kognitiivseist võimeist on saanud enim tähelepanu töömälu, tähelepanu paindlikkus ja pidurdusvõime. Meeleolu ja emotsionaalset heaolu hindasime ärevuse, depressiivsuse, hirmude, enesehinnangu ja eluga rahulolu skaalade abil. Liikluskäitumist jälgisime alates noorukieast ning täiskasvanutele lisasime juhikäitumist ja liiklusraevu esinemist hindavad küsimustikud. Uimastite (alkohol, tubakas, narkootikumid) tarvitamise kohta küsisime kõigis uuringulainetes, viimatistes uuringulainetes kasutasime ka standardiseeritud teste sõltuvusriskide hindamiseks. Psühhosotsiaalset keskkonda aitasid kirjeldada pere- ja partnerisuhete ning stressirohkete elusündmuste mõõdikud, aga ka küsimused kooli- ja töökeskkonna ning sotsiaalmajandusliku seisundi kohta. Täiskasvanueas viisime läbi kliinilised intervjuud psüühikahäirete esinemise kohta senise elu jooksul agressiivse käitumise esinemise hindamiseks. Eraldi tähelepanu on saanud söömishäirete sümptomaatika.

Kõigis uuringulainetes kogusime mitme meetodiga bioproove, et hinnata organismi terviseseisundit ja bioloogilisi riskitegureid. Vereproovidest on määratud näiteks lipiidide tasemed ja süsivesikute ainevahetuse näitajad, aga tehtud ka geneetilisi ja epigeneetilisi analüüse, selgitamaks teadaolevate füsioloogilise tähendusega geenivariantide ja geenide avaldumise seoseid tervise, käitumise ja riskitegurite kujunemisega.

ELIKTU andmed on leidnud kasutamist mitmel moel. Liikumisaktiivsuse ja südame-veresoonkonna haiguste riskitegurite vahelise seose täpsustamisest on ilmunud väga mõjukad teadustööd nii ENSU konsortsiumilt (nt Andersen et al., 2006 [173]) kui ka suuremate meta-analüüsidena (nt Ortega et al., 2013; [174] ja Steene-Johannessen et al., 2020 [175]). Koos Karolinska instituudi teadlastega avaldatud artiklite seerias näitasime muuhulgas, et aeroobse võimekuse kasvades väheneb oht muutuda puberteedieas ülekaaluliseks [176] ja et eksklusiivne rinnaga toitmine imiku esimesel kuuel elukuul mõjub soodsalt kardiorespiratoorsele võimekusele hilisemas eas [177].

Horizon 2020 rahvusvahelises aktiivsus-tähelepanuhäirega kaasnevatele haigustele pühendatud projektis CoCA näitasime, et väiksem kardiorespiratoorne võimekus lapseeas on täiendav riskitegur aktiivsus-tähelepanuhäire sümptomite ilmnemisele noorukieas [178]. Tartu ülikooli liikumisteadlased on keskendunud metaboolsele riskile ning näidanud, et aeroobne võimekus ja keha koostis on juba 18-aastaselt korrelatsioonis lipiidide ja süsivesikute ainevahetuse näitajate ja vererõhuga, kuid väga hea füüsiline vorm 18-aastastelt vähendab metaboolse sündroomi riski sõltumata kehakaalust [179]. Kui aga lasta kehalisel valmidusel kaduma minna, siis varasem hea vorm enam metaboolse sündroomi eest ei kaitse [180].

Tervis sõltub geeni(variantide) ja keskkondade mitmemõõtmelisest vastastikusest mõjust. ELIKTU valimi esinduslikkus piirkondlike sünnikohortide suhtes teeb sellest uuringust haruldase vahendi nende vastasmõjude puntra lahti harutamiseks.

Üldiselt kehtib geenivariantide mõju kohta reegel, et suuremõjulisi geenialleele esineb rahvastikus väga harva ja levinud geenivariantide mõju on rahvastiku tasemel üliväike. Siiski võib sageli esinev geenivariant kallutada käitumisvalikuid ja tervisenäitajaid vägagi märgatavalt, kuid teeb seda keskkonna iseärasustest sõltuvalt, mistõttu erinevatest keskkondadest kogutud tulemusi pole sugugi mõistlik kokku liita. Sellistest geenivariantidest rääkides on väljend „riskigeenid“ asendunud mõistega „plastilisusegeenid“, mis tähendab, et mõned biokeemilisi protsesse mõjustavad geenivariandid muudavad inimese keskkonnale tundlikumaks [181].

ELIKTU valimil on uuritud konkreetsetel hüpoteesidel põhinevaid seoseid närvitalitlust mõjustavate geenivariantide, käitumise ja vaimse tervise vahel, kuid otsitud ka selliseid seoseid üle(epi)genoomsete meetoditega ilma hüpoteesideta. Sihtmärgiks valitakse sageli geene, mis koodivad aju tuntumate biokeemiliste protsesside võtmevalke. Evolutsiooniliselt vanadest, närvirakkude vahelisel suhtlemisel serotoniini kasutavatest närviteedest sõltub, millises suunas kaldub stressi mõjul meeleolu ja kuivõrd inimene käitub impulsiivselt, hetke ajel.

Serotoniini rolli virgatsainena kontrollib eelkõige transportervalk, mille kaudu toimivad ka kõige sagedamini tarvitatavad depressiooniravimid. Serotoniini transporteri geeni ekspressiooni mõjustab nn 5-HTTLPR polümorfism [182]. Lihtsustatult eristatakse selle puhul l- ja s-alleeli, millest s-alleeli kandjaid ja eriti s/s-homosügoote peetakse keskkonnale tundlikumaks. ELIKTU valimis alustasid s-alleeli kandjad alkoholi proovimist varem ning suitsetasid ja tarbisid alkoholi ja illegaalseid uimasteid noorukieas sagedamini [183, 184]. Keskkonnamõju tähtsust illustreerib tõsiasi, et lapseeas stressirikkaid elusündmusi kogenud s-alleeli kandjatel ilmneb rohkem buliimia sümptomeid [185] – tulemus, mida on kinnitanud ka meta-analüüs [186].

Euroopa Komisjoni 7. raamprogrammi agressiivsuse neurobioloogilise tüpologiseerimise projektis Aggressotype osaledes kirjeldas ELIKTU meeskond eriti põhjalikult agressiivset ja impulsiivset käitumist. Esimestena näitasime neuropeptiid oreksiini retseptori geenivariandi tähendust agressiivsele käitumisele [187] ja täpsustasime veel mitme geeni füsioloogilise tähendusega variantide seost perekeskkonna ja elusündmuste mõjule (nt Laas et al., 2017 [188] ja O᾽Leary et al., 2020 [189]).

ELIKTU erakordsest impulsiivsuseandmestikust sai tuge ka Horizon 2020 projekt Eat2beNICE, mille fookuses oli impulsiivsuse suhe eluviisi. Pikiandmestik aitab paremini hinnata korrelatiivsete seoste võimalikku põhjuslikkust. Nii on selgunud mitme toitaine tarvitamise võimalik mõju impulsiivse käitumise parematele ja halvematele tahkudele [190]. Enne, kui selle põhjal toitumissoovitusi anda, tuleb siiski ära oodata teiste sõltumatute uuringute tulemused.

Kuidas saab keskkond geenide ekspressiooni suhteliselt püsivalt ümber kujundada? Praeguste teadmiste valgusel otsitakse selle mehaanikat epigeneetiliselt tasandilt ehk muutustest pärilikkusaine pinnal. Epigeneetika üheks huviobjektiks on DNA-l kindlates lookustes ehk paikades asuvad metüülrühmad, mis takistavad geeniinformatsiooni edasitõlkimist valgumolekulideks. ELIKTU valimis sõltus kõige tuntuma agressiivset käitumist mõjustava geeni, MAOA metüleerituse seos impulsiivsusega inimese geenialleelist [191]. Vahest aitab epigeneetiline regulatsioon riske kandvate geenivariantide mõju maandada.

Hüpoteesita üleepigenoomne otsing aitas aga seostada agressiivsusega uusi kandidaatgeene, nagu näiteks närvirakkude ehitust mõjustavat valku koodiv PDLIM5 [192]. Leidsime, et agressiivse käitumisega seostatavad epigeneetilised eripärad koonduvad niisugustele geenidele, millel on teada roll vaimsete võimete kujunemisel, hariduse omandamisel ja kolesterooli ainevahetuses. Kui kolesterooli liiga kõrge taseme tähendus südame ja veresoonte seisundile on hästi teada, siis vähem ollakse kuuldud sellest, et liiga madal kolesteroolitase seostub halvema vaimse tervisega, eriti impulsiivsuse alusel. ELIKTU pikiandmestiku väärtus ilmnes hästi just sellele teadmisele uut valgust heites. Impulsiivsus täiskasvanueas korreleerus kolesteroolitasemega negatiivselt seda paremini, mida nooremalt oli veres kolesterooli mõõdetud [193]. Meie andmestik algab 9-aastastest, nii et võimalik, et kolesterool kujundab käitumiskalduvusi isegi veel varem. Igatahes hakkab seos kustuma, kui eluviis kolesterooli kontrollivat geeniekspressiooni muudab.

ELIKTU valimi eriline kvaliteet võimaldas samuti lahendada bioloogilise psühhiaatria ühe klassikalise vastuolu. Ülemääraselt riskivat käitumist ennustab kõikidest bioloogilistest näitajatest kõige paremini ühe ensüümi, monoamiinide oksüdaas B aktiivsus, mõõdetuna vereliistakutel (v-MAO) [194]. v-MAO aktiivsus on väiksem hasartmängijatel, mägironijatel, härjavõitlejatel [195]. Uuringud sõltuvushäirete kliinikutes ei ole aga usaldusväärset seost meelemürkide tarvitamisega kinnitanud. Ometi kuulub uimastite tarvitamine riskiva käitumise rubriiki.

ELIKTU andmestikust selgus, et väiksema v-MAO aktiivsusega mehed on tõepoolest tõenäolisemad keelatud uimastite proovijad, kuid ei jää püsivateks tarvitajateks [196], mistõttu nad ei jõua ka teistest sagedamini sõltuvushäireni. Teine vastuoludesse takerdunud aspekt oli erinevus sugude vahel: v-MAO aktiivsuse ja riskiva käitumise seosed naistel on olnud vähe uuritud ja tulemused on olnud vastuolulised. Me leidsime, et naistel ilmneb meestega samasugune seos, kuid ainult märksa suurema seaduste rikkumise määra juures [197]. v-MAO aktiivsus peegeldab peaaju serotoniinineuronite võimekust ja seetõttu võime oletada, et naistel peab serotoniinisüsteemi puudulikkus olema antisotsiaalse käitumise ilmnemiseks tõsisem kui meestel.

ELIKTU valimilt pärit tulemuste analüüsimisest kerkis esile ka „plastilisusegeeni“ mudeli edasiarendus, alternatiivse tundlikkuse hüpotees. Tõepoolest, kui öelda geeni ühe variandi suhtes, et selle kandja on keskkonnamõjule tundlikum, siis järeldub sellest, et geeni teise variandiga inimene on keskkonnale vähem tundlik. Väiksem keskkonnale reageerimise võime ei peaks aga olema evolutsioonilises mõttes jätkusuutlik. Tõenäolisemaks võiks pidada, et geeni alternatiivsed alleelid toetavad tundlikkust keskkonna erinevatele tahkudele või erinevatele keskkondadele [172]. Sellise eristava tundlikkuse näiteks sobib uurimus noorte liiklusriskidest, mis näitas, et serotoniini transporteri geen ehk 5-HTTLPR l/l-homosügootidel (st kahe pika alleeliga isikutel) kasvas riskiv käitumine koos isa riskiva liikluskäitumisega, s-alleeli (ehk lühema) kandjatel aga hoopis kehvemate peresuhetega [198]. Teiste sõnadega, ühele mõjub rohkem kodune emotsionaalne taust, teisele otsene eeskuju.

Veel üks aspekt, mis muudab ELIKTU eriliseks, on kahe sünnikohordi ajastus. Eesti ühiskond muutus uuringus osalejate täiskasvanuks kujunemisel väga palju ja kiiremini kui teistes kiire sotsiaalse transformatsiooni läbinud riikides. Kuna meie uuringu kaks sünnikohorti on moodustatud täpselt samal alusel, on valimid väga hea esinduslikkusega, saame näha, kuidas keskkonnamuutused on muutmas inimesi ja millest sõltub vastuvõtlikkus muutustele. Paljuski on mõlemad kohordid teineteisele ootuspäraselt väga sarnased, kuid leidub nii mõnigi tähendusrikas ja ka üllatav erinevus.

Kooskõlaliselt riikidega, kus juuakse palju alkoholi, alustasid ELIKTU noorema sünnikohordi lapsed alkoholi proovimist varem kui vanem kohort ning poiste-tüdrukute vanusevahe selles näitajas vähenes. Sellele aitas aga silmapaistval määral kaasa 5-HTTLPR genotüüp: vanema kohordi s/s-homosügootsed tüdrukud olid viimased alkoholiga alustama, kuid sama genotüübi tüdrukud nooremas kohordis jõudsid ette poistestki [184]. Alkoholidebüüdi keskmise ea erinevus kahe tüdrukuterühma vahel oli peaaegu kolm aastat. On ju selge vahe, kas alustada üheksandas või kuuendas klassis. 5-HTTLPR s/s-genotüübile on omistatud suuremat sotsiaalset tundlikkust ning küllap muutus kriitilisel perioodil ühiskondliku surve ja eakaaslaste hoiakute suund. Mõnevõrra ootamatu oli avastada 2008–2010 majandussurutise jäljed neurootilisuse väljendumises [199], kuid päris üllatav oli näha seda, et sünnikohortide vahel tekkisid erinevused mitte pelgalt toitumisharjumustes, vaid ka ainevahetuse efektiivsuses [200].