Liigu edasi põhisisu juurde

Polügeense riskiskoori analüüsimise ja raporteerimise arendamine

Polügeensete riskiskooride (PRS) kasutamist peetakse tulevikulahenduseks, mille abil saab ennetada haigusi ja hoida kontrolli all nende avaldumist ning kulgu. Seda saab teha riskide hindamise ja seejärel nende maandamisega, määrates vajalikku ravi või kohandades patsiendi tervisekäitumist.

Loe ka Sander Pajusalu kommentaari artiklile

PRS-ide kasutamine ei ole veel tervishoiusüsteemi tavapärane osa, kuid selle poole püüeldakse. Kogu genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringutega on tuvastatud eri geenivariante (personaalsed muudatused meie DNA ahelas), mida seostatakse komplekssete ent levinud haigustega. Teades, et ühe geenimuutuse mõju on enamasti väike, on välja töötatud PRS-id, mis annavad võimaluse üksikute geenivariantide mõjud agregeerida üheks skooriks. Sealjuures võib mõne haiguse puhul olla kõrge PRS-i skoor riskide avaldumise ennustamisel umbes sama täpne kui teatud kliinilised tegurid või monogeensed variandid. Kuigi PRS-meetodi potentsiaali on mainitud ka teaduskirjanduses, pole see veel tervishoiusüsteemides laialdasse kasutusse jõudnud.

Veteranide genoomimeditsiini uuring kui olulise teabe allikas

Teadlased Massachusettsi üldhaiglast (Massachusetts General Hospital), Harvardist ning nende kolleegid teistest instituutidest töötasid välja raamistiku, mis juhib tähelepanu kolmele olulisele etapile, mida tuleb PRS-ide kasutusele võtmisel arvesse võtta. Need on:

  1. PRS-ide väljatöötamine ja valideerimine suuremas inimkohordis ehk epidemioloogiline etapp
  2. analüütiliselt ja kliiniliselt valiidse tööprotsessi väljatöötamine ehk labori etapp
  3. PRS-i tulemuste kliinilisse konteksti panemine ehk patsiendi etapp.

PRS-ide kliinilise rakendamise peamised murekohad on seotud teise ja kolmanda etapiga. Nende etappide parandamiseks tegid artikli autorid uuringu – GenoVA (ingl Genomic Medicine at Veterans Affairs), mis keskendub viiele esmatasandi arstiabis käsitletavale haigusele: koronaararterite haigus (CAD), 2. tüüpi diabeet (T2D), kodade virvendus (AFib), kolorektaalne vähk (CRCa), meeste puhul eesnäärmevähk (PrCa) ja naistel rinnavähk (BrCa). Uuringusse kaasati terved inimesed vanuses 50–70 aastat. Eesmärk oli jälgida, kuidas mõjutab PRS haiguse skriinimist ja diagnoosimist, ning diagnoosida uuritavatel seni avastamata haigusi veelgi paremini.

Autorid võtsid nende haiguste analüüsimiseks avalikult kättesaadavad PRS-id ja tagasid, et neid rakendatakse õigesti, testides neid biopangast (Mass General Brigham Biobank, MGBB) saadud andmetega. Selleks, et väljatöötatud PRS-id jõuaksid ka kliinilisse praktikasse, töötasid uuringu autorid välja kiibipõhise kliinilise genotüpiseerimise analüüsi kuue eri PRS-i jaoks.

Autorid näitavad oma uuringuga, et on võimalik välja töötada ja valideerida kiibipõhiseid kliinilisi teste, mis hõlmavad mitut PRS-i, neist teavitada ja seejärel pakkuda tuge andmete tõlgendamisel ja kasutamisel kliinilises keskkonnas.

Labori etapis on oluline tagada, et väljatöötatud PRS töötaks võrdselt hästi nii teadusuuringus kui ka üksiku patsiendi tasandil kliinilises töös. Autorid tuletavad meelde sedagi, et nii PRS-i saamiseks kui ka selle kliiniliseks tõlgendamiseks tuleks hinnata PRS-ide kehtivust ka mitte-Euroopa või segapäritolu esivanemate puhul.

PRS-ide kasutamisel tuleb võtta arvesse mitut asjaolu

Patsiendi etapis vajavad nii arstid kui ka patsiendid juhiseid PRS-ide tulemuste mõistmiseks ja tõlgendamiseks. Oluline on sealjuures vastutuse jagunemine labori ja arsti vahel, sest arstil on küll oluline kontekstiteave, kuid ta võib vajada tuge PRS-i tulemuste tõlgendamisel. GenoVA uuringu käigus töötati välja kliiniline raport, mis annab edasi nii tehtud analüüside koondtulemuse kui ka täpsemad andmed iga uuritud haiguse kohta. Monogeensed ja PRS-i tulemused raporteeritakse eraldi ja võimalikke seoseid nende vahel välja ei tooda (isegi kui need on olemas). Kõrgema PRS-iga haigus tuuakse raportis esile eraldi, ülejäänud haiguste puhul märgitakse riskitase keskmiseks.

Uuringu raames töötati välja patsiendi etapis vajalikud tööprotsessid ja materjalid, sh arendati välja protsess, kuidas jõuaksid tulemused patsiendi ja esmatasandi tervishoiutöötajani. Kõrge PRS-i või monogeense haiguse variandi korral võtab geneetik patsiendiga ühendust, selgitab patsiendile tulemusi ja annab nõu edasiseks suhtluseks arstiga. Patsiendile antakse ka konkreetset haigust selgitavad infomaterjalid ja arstile juhendmaterjalid edasiste raviotsuste tegemiseks. Uuringu autorid leidsid, et kõige õigem viis on tulemusi teavitada dihhotoomselt (kõrge risk vs keskmine risk), et raviarsti jaoks oleksid selgesti eristatavad tegelemist vajavad juhud.

Kirjeldatud raamistik võeti kliinilisse kasutusse GenoVA uuringu programmi raames 21. oktoobril 2021. aastal ja sellest ajast alates on selle abil analüüsitud 227 proovi. Tuvastatud kõrge riskiga PRS-iga patsientide hulk vastas eeldatavale suurusjärgule ehk oli kooskõlas Biopanga varasemalt uuritud andmetega. Samuti on seni uuritavatel tuvastatud BRCA geenis kaks monogeenset varianti, millest üks on ilmselt patogeenne ja teine kindlalt patogeenne ehk haigust põhjustav. GenoVA uuringuga jätkatakse jälgimist, kas kirjeldatud raamistiku rakendamine mõjutab patsientide kliinilist teekonda ja hõlbustab seni diagnoosimata jäänud nii juba olemasolevaid haigusi kui ka tuvastada esmasjuhte. Endiselt on GenoVA uuringu eesmärk koguda ka arstide kogemusi PRS-ide tulemuste tõlgendamisel, ja saada teavet selle kohta, kuidas saaks neile edaspidi selles veel abiks olla.

Kuigi ka mitu teist laborit töötavad välja PRS-e, mida saab kasutada nii teaduses kui ka kliinilises töös, raporteerides neid tulemusi agregeeritult, seavad GenoVA uuringu autorid raamistiku PRS-i kliiniliseks valideerimiseks ja prospektiivseks rakendamiseks üksikul patsiendil. PRS-ide töökindluse paranedes (ja seda eriti vähem esindatud populatsioonide puhul) on teistel laboritel ja tervishoiusüsteemidel võimalik GenoVA uuringus väljatöötatud tööprotsesse kasutada kui üldistatavaid mudeleid.

PRS-ide puhul on vaja rääkida nii nende kasudest kui ka piirangutest

Praeguseks ei ole piisavalt infot PRS-ide kliinilises praktikas kasutamisega seotud kasu kohta patsientidele, mistõttu tuleb PRS-ide eeliste propageerimisel olla pigem ettevaatlik. Ilmselt on selleks kõige õigem koostada harivaid materjale, mis annaksid ülevaate nii PRS-ide kasudest kui ka piirangutest, nagu seda tehti GenoVA uuringus. Võttes arvesse GenoVA uuringus osalenud patsientide vanust, on alust arvata, et enamik tervishoiutöötajaid kasutaksid ilmselt juba praegu heaks kliiniliseks tavaks peetavaid praktikaid (nt sagedasem A1c uuring T2D puhul või kolonoskoopia eelistamine immunohistokeemilisele uuringule CRCa uuringul). Praegustest praktikatest kõrvale kaldumiseks (nt sõeluuringu varasem alustamine, invasiivsemate või kallimate meetodite eelistamine) on vaja kõrgemat tõendatuse taset PRS-ide kasumlikkuse kohta. Seega tuleb arstidel kasutada olemasolevaid tõendeid ja oma varasemat kliinilist kogemust patsientide raviotsuste tegemisel.

Refereeris TAI personaalmeditsiini nõunik, TalTechi bioinformaatika professor Olli-Pekka Smolander

Sander Pajusalu kommentaar: kliinilised standardid on vaja välja töötada, et saaks anda üksikisikule polügeensed riskihinnangud tervishoiuteenusena

Sander Pajusalu
TÜK geneetika ja personaalmeditsiini kliiniku juht, meditsiinigeneetik, TÜ kliinilise meditsiini instituudi kliinilise geneetika kaasprofessor

Foto: erakogu

Hao ja kaastöötajad käsitlevad oma teadusartikliga „Development of a clinical polygenic risk score assay and reporting workflow“ väga olulist lünka, mis takistab uute personaalmeditsiini teenuste, täpsemalt polügeensete riskiskooride kasutuselevõttu kliinilises praktikas. Kliinilised standardid on vaja välja töötada, et saaks anda üksikisikule polügeensed riskihinnangud tervishoiuteenusena. Autorid jagavad uute teenuste juurutamise kolme etappi: teaduslik töö mudelite loomiseks, kliinilise laborianalüüsi valideerimine ja kliiniline kasutus, sh käsitlusjuhendid arstidele. Senised uuringud on tegelenud eelkõige esimese etapi ehk polügeensete riskiskooride väljatöötamisega. Enamasti põhinevad sellised uuringud suurtel rahvastikukohortidel nagu ka meie Eesti Geenivaramu. Oluliselt vähem on käsitletud vaatenurka, kus polügeenne riskiskoor arvutatakse üksikisikule tervishoiuteenusena ja ka tagasisidet antakse selle alusel. Just seda käsitust uuring kajastabki. Kirjeldatakse autorite loodud kuut polügeenset riski hindavat laboritesti, nende valideerimist meditsiinilabori tingimuste kohaselt ja kokku leppimist patsiendile ning arstile edastatavates laborivastuse standardites. Väga oluline teemapüstitus on piiri tõmbamine labori ja patsiendi raviarsti vastutuse vahel – nimelt on polügeenne riskiskoor vaid üks paljudest riskiteguritest ja seetõttu ei saa labor võtta vastutust täieliku riskihindamise eest, sest keskkonna, pereanamneesi, kaasuvate haiguste, elustiili jm riskid ei ole laborile alati teada. Ka geeniriskide puhul esinevad polügeensetele riskidele lisaks monogeensed riskid (nt BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonidest põhjustatud pärilikud rinna- ja munasarjavähi sündroomid). Kuigi mõnes teadustöös näidatakse monogeensete ja polügeensete riskide summeerumist, hoiab selles artiklis kirjeldatud käsitus need riskid lahus ja soovitab neid vaadelda teineteisest sõltumatutena. Teadusuuringud riskide kombineerumise kohta alles käivad ja selleks, et kombineeritud riskimudelite alusel otsuseid teha, on vaja on vaja oluliselt kõrgemat tõendatuse taset.