Embrüo siirdamiseelne geneetiline testimine suurendab tõenäosust saada terve laps

Ajakirjas Science Direct avaldatud ülevaateartikkel (Harris jt) tutvustab embrüo geneetilise testimise erinevaid meetodeid, sealhulgas kromosoomide õige arvu hindamist ehk aneuploidsuse* testimist, ühe geeni kõrvalekallete ja kromosoomide struktuuri muutuste tuvastamist.

Loote kromosoomide arvu mõjutavad nii ema kui ka isa sugurakud

Loote aneuploidsus ehk tavapärasest 46-st hälbiv kromosoomide arv on üks peamisi raseduse katkemise põhjustajaid (50‒70 protsendil juhtudest). Viljastatud munarakus suureneb aneuploidsuse risk koos ema vanusega, seda eriti kiiresti pärast 35. eluaastat. Aneuploidsust esineb enim kromosoomides 13, 15, 16, 18, 19, 21 ja 22. See on oluline, kuna osa nendest põhjustavad lisaks siirdamise ebaõnnestumisele ka loote raskeid tervisehäireid.

Vähem on räägitud aneuploidsusest seemnerakkudes, mida esineb kõikidel meestel, ent mis on sagedasem teatud kromosoomides (21, 22, X ja Y) ja viljatutel meestel. Normaalsete sugurakkudega meestel esineb seda vähem, vaid 3–5 protsendil seemnerakkudest.

Kui embrüos on muutunud autosoomsete kromosoomide arv, siis 5–10 protsendil juhtudest on see põhjustatud seemneraku aneuploidsusest. Kui on aga muutunud sugukromosoomide arv, siis seisneb põhjus seemneraku aneuploidsuses väga varieeruval skaalal (5‒100 protsenti).

Viljakusprobleemidega paarid võivad kokku puutuda kolme akronüümiga, mis märgistavad siirdamiseelseid geneetilisi teste: PGT-A, PGT-R ja PGT-SR.
PGT-A on tõhus loote aneuploidsuse vältimisel 35+ vanuses naiste puhul

PGT-A ehk siirdamiseelne geneetiline testimine aneuploidsuse suhtes (ingl preimplantation genetic testing for aneuploidity) tähendab embrüote hindamist kromosoomide arvu suhtes, eesmärgiga tuvastada siirdamiseks sobivad embrüod ja vähendada tõenäosust saada mõne lisa- või puuduva kromosoomiga laps (nt Downi sündroom ehk 21. kromosoomi trisoomia).

Meetodi peamised eelised on täpsus ja usaldusväärsus. Lisaks paraneb embrüote selektsioon, mistõttu väheneb mitmikembrüote siirdamise vajadus ja seega ka mitmikraseduste arv. PGT-A võib vähendada ka rasestumiseks kuluvat aega, mis on eriti oluline ema kõrge vanuse korral.

Meetodi peamine puudus on analüüsi ebaõnnestumise võimalus, mida juhtub kuni 6 protsendil kordadest. Samuti võib testimise käigus kahjustuda embrüo, nurjuda biopsia võtmine või ebaõnnestuda normaalsete embrüote tuvastamine, mis tähendab patsientide jaoks kas uue kunstliku viljastamise IVF tsükli läbimist või teadmata geneetikaga embrüo siirdamist. Erinevad uuringud on näidanud, et PGT-A kasutamine on otstarbekas eelkõige ema kõrgema vanuse korral (35 aastat ja üle selle). USA-s korraldatud uuring näitas, et PGT-A vähendas raseduse katkemise tõenäosust 35-aastaste ja vanemate naiste puhul ning suurendas kliiniliste raseduste ja elussündide määra üle 37-aastaste naiste hulgas.
PGT-M võimaldab vältida ühe geeni poolt põhjustatud (monogeenseid) haigusi

PGT-M (ingl preimplantation genetic testing for monogenic abnormalities) aitab vähendada riski, et sünnib mõne päriliku haigusega (mutatsioonid ühes geenis) laps. PGT-M-i on kasutatud rohkem kui 400 geneetilise seisundi hindamiseks. Kui esmalt töötati see meetod välja lapseeas avalduvate haiguste skriinimiseks (nt tsüstiline fibroos, Duchenne´i lihasdüstroofia jne), siis aja jooksul on kasutusvaldkond laienenud. Nüüdseks on PGT-M-i kasutatud ka täiskasvanueas avalduvate haiguste (nt Alzheimer) ja vähki põhjustavate mutatsioonide (BRCA) määramiseks. Alates 2008. aastast soovitatakse PGT-M-i kasutada IVF-il invasiivsete sünnieelsete diagnostikate asemel.

PGT-M-i üks peamine eelis on selle kasutatavus riikides, kus on keelatud embrüoid geneetiliselt testida, sest meetodiga on võimalik testimiseks kasutada ka polaarkeha** (ingl polar body). Polaarkeha testimine võimaldab samas tuvastada vaid emapoolseid mutatsioone. PGT-M-i puudusteks polaarkeha testimisel on saadav vähene DNA kogus ja isapoolse info puudumine.

PGT-M-i testimine võib olla eetiliselt vastuoluline. Näiteks annab see võimaluse ka inimese leukotsüütide antigeeni ehk HLA sobitamiseks, mis tähendab, et uus järglane saadakse eesmärgiga aidata meditsiiniliselt juba olemasolevat järglast (nt tüvirakkude siirdamiseks).
PGT-SR aitab varasemate iseeneslike raseduse katkemistega paare

PGT-SR (ingl preimplantation genetic testing for chromosomal structural rearrangements) aitab määrata struktuurseid muutusi kromosoomides. Struktuursed muutused (näiteks kromosoomi osa asukoha muutus ehk translokatsioon) põhjustavad umbes 3–4 protsenti raseduse katkemistest. Kuigi tasakaalustatud translokatsioonide puhul on inimesel olemas kõik kromosoomid, põhjustavad kromosoomi osade ümberkorraldused (translokatsioonid) siiski kõrvalekaldeid, näiteks kuulmiskadu, intellektuaalseid puudeid jne. PGT-SR on seega mõistlik eelkõige varasemate iseeneslike raseduse katkemistega paaride puhul.
PGT-metoodika eetilised aspektid

PGT-metoodika peamised eetilised probleemkohad on (potentsiaalsete) täiskasvanueas avalduvate haiguste tuvastamine, lapse soo „tellimine“ ja teatud olukordades patsiendi soovil mitteterve embrüo siirdamine. Teisalt on PGT-l ka olulisi eetilisi pooltargumente: õigus saada järglasi ja eelkõige terveid järglasi, kasutades selleks tehnoloogilisi arenguid; abordi vajaduse vältimine (võrrelduna olukorraga, kus geneetiline kõrvalekalle diagnoositakse alles raseduse ajal) ning haiguskoormuse vähendamine ühiskonnas. PGT-M-i kasutamist täiskasvanueas avalduvate haiguste tuvastamiseks peetakse eetiliselt õigustatuks, kui tegemist on raske haigusega, millele puudub ravi. Ka kergemate sündroomide puhul peetakse seda meetodit eetiliselt õigustatuks kui reproduktiivset valikuvabadust.

* Aneuploidsus ‒ mutatsioon, mille puhul on rakus ebanormaalne arv kromosoome.
**Polaarkeha – rakk, mis tekib samaaegselt munarakuga, ent ei ole üldjuhul viljastumisvõimeline.

Kommentaar: embrüo siirdamiseelsed uuringud on kasutusel ka Eestis

Embrüote siirdamiseelne geneetiline analüüs ehk embrüodiagnostika on kehavälise viljatusravi lisameetod, mida kasutatakse geneetiliselt normaalsete embrüote väljavalimiseks. Põhiliselt kasutatakse sellist personaliseeritud viljatusravi juhtudel, kui perekonnas on teadaolev raske geneetiline haigus, rasedused on korduvalt katkenud või kui korduvate kehavälise viljastamise protseduuride käigus ei ole olenemata hea kvaliteediga embrüote siirdamisest õnnestunud rasedust saavutada.

Geneetilise haiguse korral võimaldab embrüodiagnostika kasutamine ja geneetiliselt tervete embrüote siirdamine ära hoida haige lapse sünni, mis oleks peredele emotsionaalselt väga raske. Korduvate raseduskatkemiste ja ebaõnnestunud viljatusravi tsüklite korral aitab embrüote geneetiline analüüs välja selgitada, kas probleemide põhjuseks võivad olla embrüote kromosomaalsed häired. Sellisel juhul aitab embrüodiagnostika abil leitud normaalse kromosoomikomplektiga embrüo siirdamine suurendada lapse sündimise tõenäosust. Kui aga kõik analüüsitud embrüod on normaalse kromosoomistikuga, siis rõhutab see vajadust paari edasiste uuringute järele. Kuna naise vanuse kasvades suureneb risk loote kromosoomihäirete tekkeks, siis võib embrüodiagnostika suurendada ka viljatusravi vajavate üle 38-aastaste naiste eduka rasestumise tõenäosust.

Uuringud paljastavad ootamatuid leide

Eestis saab embrüoid geneetiliselt analüüsida Tervisetehnoloogiate Arenduskeskus AS-i laboris, kus alates 2017. aastast uuritakse embrüo kromosoomide arvulisi ja struktuurseid muutusi.

Praeguseks on selles laboris tehtud ligi 50 paarilt pärineva 300 embrüo kromosoomiuuringud, mille peamised põhjused on olnud korduvad raseduste katkemised ja embrüo siirdamise ebaõnnestumised. Selliste uuringute põhjendatust näitlikustavad ka uuringute käigus selguvad ootamatud leiud. Nii leiti korduvate raseduskatkemiste tõttu embrüodiagnostikat soovinud paari embrüote analüüsil kromosoomide arvu muutus, mis oli põhjustatud naisel esinevast seni diagnoosimata kromosoomide tasakaalustatud struktuurihäirest. Embrüodiagnostika abil siirdamiseks valitud normaalse kromosoomistikuga embrüo võimaldas antud juhul saavutada eduka rasestumise, mis lõppes terve lapse sünniga.
Personaliseeritud lastetusravi vähendaks kulusid ja stressi

Praegu Eesti Haigekassa kahjuks embrüote kogu kromosoomistiku uuringute maksumust kõigile veel ei kompenseeri ja uuringu maksumus põhineb soovijate omaosalusel. Samas hüvitab haigekassa kuni 40-aastaste (k.a) ravikindlustatud naiste IVF protseduuri kulud, olenemata protseduuride hulgast. Peters 2021 uusSeega kui personaliseeritud lastetusravi võimaldab vähendada ebaõnnestunud viljatusravi protseduuride arvu, siis oleks analüüside maksumuse hüvitamine haigekassa poolt igati õigustatud, kuna see vähendaks nii tervishoiuteenustele tehtud kulutusi kui ka ebaõnnestunud viljatusravi tsüklitega paaridele kaasnevat emotsionaalselt stressi.

Perekonnas esineva geneetilise haiguse korral saavad Eesti Haigekassa kindlustusega patsiendid taotleda geneetilise analüüsi tegemiseks toetust haigekassalt ja diagnostikat tehakse enamasti koostöös Eestist väljaspool asuvate partnerkliinikutega.