Polügeensete riskiskooride kasud, ohud ja puudujäägid
PRS-ide abil saab tegeleda haiguste ennetamisega kulutõhusamalt, panna täpsemaid diagnoose ja määrata patsiendile kõige paremini sobiv ravim. Ent kaaluda tuleb ka võimalikke ohte – PRS-ide töökindlust, nende võimalikku väärkasutamist ja tulemuste vääriti mõistmist. Seda nii kliiniliselt kui ka ühiskonnas laiemalt.
Geenialleelide mõju mingile haigusele või haigusega seotud tunnusele on võimalik agregeerida polügeensete riskiskooride (ingl k polygenic risk score, PRS) abil ja hinnata nii haiguse tekkimise riski. PRS-id annavad hinnangu, kui suur on inimese pärilik risk mõne kindla haiguse või tunnuse tekkeks. Kasutada saab seda nii teaduses, kliinilises praktikas, kliiniliste uuringute kavandamisel kui ka rahvatervishoius laiemalt. Kuigi PRS-id ei ole diagnostikavahendid, annavad nad infot, mida saab kasutada haiguse riski hindavates mudelites. Neid tuleb aga kasutada vastutustundlikult, et selged kasud kaaluksid üles võimalikud riskid. Sealjuures peab õiglane kasu olema tagatud kõigile, sõltumata näiteks inimese etnilisest päritolust.
Polügeensetest riskiskooridest saadav kasu
PRS-e koostatakse kaasasündinud ehk päriliku geneetilise varieeruvuse põhjal. Nüüdseks juba küllaltki väikse kuluga geneetilise uuringu abil saab toorinfot, mida on võimalik kasutada erisuguste PRS-ide koostamiseks. Seda tuleb teha elu jooksul vaid korra ja saadav info on kasutatav nii olemasolevate PRS-ide koostamiseks kui ka nendega, mis töötatakse välja edaspidi.
Genoomiinfo pannakse paika juba eostamise hetkel. PRS-ide peamine kasutegur on võimalus hinnata haiguste riski oluliselt varem ja täpsemalt kui näiteks ainult elustiili, vanuse või teiste mitte-geneetiliste riskitegurite arvesse võtmise puhul. Kui teiste tegurite alusel koostatud riskiskoorid suudavad anda hinnanguid vaid järgnevaks viieks kuni kümneks aastaks, saab PRS-i abil hinnata riski kogu elukaare jooksul. Oluline on seegi, et PRS hindab riski, mis on teistest riskiskooridest sõltumatu. Mitme haiguse puhul põhjustab suurem geneetiline risk ka haiguse varasemat avaldumist. PRS-id võivad aidata haigust ennetada varakult ja suunatult, seda eriti haiguste puhul, mis muidu kujunevad välja aastakümnete jooksul.
PRS-id, mis on koostatud ainult levinumate geneetiliste variantide põhjal (kui ei võeta arvesse harvem esinevaid mutatsioone), võivad anda tulemuseks osalise riskihinnangu (seda eriti perekondlikult pärilike haiguste, nt rinnavähi puhul). Kuigi enamik uuringuid näitavad, et kliiniliselt on kasu kõige suurem, kui kombineerida PRS ja mitte-geneetilised riskitegurid, on tõendatud, et ka PRS-i määramine üksi võib olla kasulik, kui inimese PRS on väga kõrge. Nii on näiteks südame veresoonkonna haiguste (SVH) PRS-i jaotuse ülemise 8% hulka kuuluvatel inimestel haiguse risk võrreldav nendega, kel esineb monogeenne perekondlikult päritav hüperkolesteroleemia mutatsioon ja naistel, kes kuuluvad rinnavähi PRS-i jaotuse ülemise 10% hulka, tõenäosus haigestuda elu jooksul rinnavähki 30%. See on võrreldav nendega, kel esineb näiteks CHEK2 või ATM-geenides patogeenne mutatsioon.
PRS-ide kasutegur on esinenud teistegi haiguste puhul. Näiteks ei ole esimest (T1D) ja teist tüüpi diabeedi (T2D) eristamine väga lihtne, sest sümptomid on paljuski sarnased. Ent vaid täpne diagnoos võimaldab õiget ravi (kas insuliini määratakse või mitte). Sageli tekivad sümptomid alles hilisemas elueas. Nii on näidatud, et umbes 40% inimestest, kes haigestuvad elu jooksul T1D-sse, ilmnevad sümptomid alles pärast 30 eluaastat. Uuringute käigus, kus kasutati T1D ja T2D eristamiseks PRS-e, olid tulemused täpsed ja spetsiifilised ning koos kliiniliste riskiteguritega suutsid määrata PRS-id diagnoosi õigesti 96% tõenäosusega. T1D PRS on näidanud häid tulemusi vastsündinutel, võimaldades haiguse riski ennustada juba enne sümptomite teket ja ennetada seega haigust ja võimalikke komplikatsioone.
Veel üks võimalik PRS-ide kasutegur on potentsiaal aeglustada haiguse kulgu ja taasteket, nii saab vähendada kallite ravimite kasutusele võtmise vajadust. Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellel oli kõrge lipiidide tase, oli kõrge SVH PRS seotud suurema riskiga haigusepisoodide (nt infarkt, insult) tekkeks. Samal ajal vähenes neil oluliselt nii absoluutne kui ka suhteline risk, kui neid raviti uute PCSK9 inhibiitoritega. Kõrge T2D PRS on seotud ka haiguse varasema avaldumisega, insuliinsõltuvuse tekkimisega ja vähesema ravivastusega glükoosi taset alandavatele ravimitele. Kui teha PRS-i sõeluuring T2D prekliinilises faasis, saab kontrollida veresuhkru taset ja määrata patsiendile personaalsema ravi. Võimalik, et muudatustega elustiilis suudetakse haigust kontrollida ka ilma farmakoloogilise sekkumiseta.
PRS-ide rakendamise üks võimalus ongi muuta inimeste tervisekäitumine tervist toetavamaks, teavitades neid personaalsetest riskidest.
Kuigi ei ole teada, kas inimesed muudaksid oma tervisekäitumist enam levinud haiguste suurema riski korral, on tõendust leidnud, et suurema SVH riskiga inimesed soovivad ise oma tervise üle kontrolli omada. Nad küsivad rohkem infot, muudavad oma harjumusi ja nõustuvad suuremal määral medikamentoosse raviga.
Haiguste ennetamine ja varajane sekkumine aitavad kokku hoida tervishoiuteenustele kuluvat raha, mis on eriti oluline riikides ja regioonides, kus on ressursid piiratud. Siiski tuleb PRS-ide kulutõhusust hinnata igas tervishoiusüsteemis. Kuigi PRS-ide määramine ise ei ole kulukas, on seda kõik sellega kaasnev (geneetiline nõustamine).
PRS-id võivad olla abiks inimeste kaasamisel sõeluuringutesse
Rahvastiku seas tehtavate sõeluuringute eesmärk on selgitada välja inimesed, kel on suurem risk haigestuda, ja kohaldada neile sobiv sekkumine. Taoliste sõeluuringute peamine mure on väike tõenäosus, et kontrollitaval inimesel uuritav haigus ka tegelikult on, samas püsib võimalus saada valepositiivne tulemus. PRS-ide abil saab muuta rahvastikupõhiseid sõeluuringuid tõhusamaks, selgitades välja just need inimesed, kes tuleks sõeluuringusse kaasata, aidates kindlaks määrata aja, millal sõeluuringuga alustada, kui sageli tuleks sõeluuringus osaleda ja millist metoodikat selleks kasutada.Toome kolm näidet.
- Kuigi osteoporoosi sõeluuringut seni rahvastiku tasemel tehtud ei ole, näitavad uuringud, et hinnates vanematel naistel luu mineraalset tihedust, väheneb puusamurdude esinemine hilisemas eas. Ent enamikel naistel ei ole sõeluuringus tuvastatud luutihedus piisavalt madal, et sekkumine oleks näidustatud. Kaasates riski hindamisse PRS-i, väheneb luutiheduse mõõtmist vajavate naiste arv 40%. Nii saab tuvastada just need naised, kes vajaksid kliinilist sekkumist.
- Rinnavähi riski saab kõige täpsemini hinnata PRS-ide abil järgnevaks kümneks aastaks. Naistel vanuses 40–50 aastat, kel ei ole perekonnas esinenud rinnavähki, on rahvastikupõhine keskmine risk haigestuda elu jooksul rinnavähki 1,7%. Hinnates riski küsimustiku ja rinnakoe tiheduse põhjal, suudab BOADICEA algoritm tuvastada rahvastikust 9,2% nendest naistest, kellel on rinnavähi risk keskmine või suur (võrreldes tavarahvastikuga), rinnavähi PRS üksi suudab tuvastada 10% naistest. Sellisel kujul võib rinnavähi PRS-i kasutada sõeluuringu optimeerimiseks – millal alustada ja kui sageli kontrollida. Kombineeritud mudel (PRS, küsimustik ja mammograafia) suudab tuvastada 13% naistest. BOADICEA v5 on kliinilises praktikas kasutusel juba laiemalt ja kaasab PRS-i, mis põhineb 313 rinnavähiga seotud geenivariandil.
- Uuringute tulemusel on selgunud, et lisades SVH PRS-i olemasolevatesse riski ennustamise mudelitesse, on võimalik klassifitseerida riskigruppe paremini ja parandada sel viisil suunatud sekkumisi (nt statiinide kasutamist). Keskmise riskiga inimestel vähendab SVH esinemist PRS-ide juhitud lipiidide taset alandav ravi.
Peamised puudujäägid polügeensete riskiskooride kasutamisel
Kasudele lisaks peidavad PRS-id endas ohte nii patsiendile kui ka kogu rahvastikule. Üks peamine probleem võib olla vale info jagamine patsiendile. Valepositiivsete tulemuste korral arvatakse patsient ekslikult kõrge riskiga gruppi kuuluvaks, mis võib põhjustada nii füüsilist (ebavajalik ravi) kui ka emotsionaalset (hirm, ärevus) kahju. Vale teabe kliiniline mõju oleneb haiguse tõsidusest, riski hindamise teiste tegurite (geneetilistele lisaks) rollist ja ka tehtud või ära jäänud kliiniliste sekkumiste tekitatud kahjust (füüsiline ja rahaline).
Riskiks võib olla ka info edastamise viis. PRS-ide alusel hinnatud riski ei tohi segamini ajada monogeensete tulemustega, mis on oma olemuselt rohkem diagnostilised. Jälgida tuleb sedagi, et patsient mõistaks hinnangu teatavat ebakindlust ja saaks õigel ajal nõustamist, kuidas vähendada üldist riski (mitte ainult PRS-ist tulenevat). Valesti edastatud teave võib põhjustada füüsilist, rahalist ja emotsionaalset kahju. PRS-idel põhineva hinnangu ebakindlust tuleb selgitada korrektselt, et ei tekiks nende liiga laialdast kasutamist ja seeläbi arvamust, et kõik on määratud geneetiliselt. Eriti ohtlik on selline hoiak tervishoiutöötajate seas, sest see võib mõjutada kliinilisi otsuseid – keda ja millal ravitakse. Inimesel võib aga tekkida tunne, et ta ise ei olegi oma tervise eest vastutav.
Tervishoiutöötajatel ei ole selgeid juhiseid, kuidas PRS-i tulemuste alusel patsiendi ravi juhtida. USA-s on standardiks, et enne ja pärast geneetilist uuringut nõustab patsienti eriväljaõppe saanud geneetik. Lahenduseks on juba olemasolevad mudelid, mis suudavad genoomiandmeid tõlgendada suures mahus, ja seda esmatasandi tervishoius, kus töötajad ei ole saanud eriväljaõpet. Monogeensete tulemuste edastamisega seotud psühhosotsiaalne mõju ei ole uuringute kohaselt pikaaegne, ent PRS-ide võimalike kahjude, nagu stress ja ärevus, kohta ei ole siiani veel palju uuringuid tehtud. Geneetiline nõustamine peaks arvesse võtma ka kultuurilisi erinevusi ja teisi sotsiaalseid tegureid (nt riski vähendavate tegevuste kättesaadavus). Mõista tuleb, et PRS-ide erinevus rahvastikes sõltub vaid geenialleelide esinemissagedusest, ega olene rahvastikurühma tervisekäitumisest või teistest teguritest.
PRS-ide kasutamisega seotud riskid ei avaldu vaid ühe inimese tasandil – need on ühiskondlikud. Tõrjutud rühmad on haavatavamad nii rassilisele kui ka geneetilisele diskrimineerimisele. Ajaloostki saab tuua näiteid (sirprakulise aneemia sõeluuring USAs 1970. aastatel), kus diskrimineerimishirmu tõttu ei soovitud geneetilises uuringus osaleda. Seega on vaja õiguslikult välistada diskrimineerimine ja suurendada vähem esindatud rahvastikurühmade osalust uuringutes. PRS-ide arendamine hõlmab aga endas geenivariantide ja nende kaalude valikut ning seejärel koostatud PRS-ide esituse hindamist sõltumatute andmete alusel. Probleemiks on väliste andmete põhjal tehtud puudulikud testimised ja saadud uuringutulemuste vähene jagamine. Seetõttu pakutakse aga mitte-Euroopa päritolu inimestele geneetilise uuringu tegemist vähem.
PRS-ide hinnangu täpsus sõltub palju sellest, mis päritolu rahvastiku alusel on mudel loodud ja valideeritud. Nii on mitmed PRS-id seni kasutatavad vaid Euroopa päritolu rahvastel, sest teist päritolu ja segarassist inimeste genoomiandmeid veel nii suures mahus kogutud ei ole. Seetõttu pole olnud võimalik neid mudeleid selliste andmete alusel valideerida. Ebavõrdus biomarkerite töös ja erisugustes sekkumistes on meditsiinis läbivaks probleemiks.
Ettevaatusega tasuks suhtuda ka erafirmadesse, kes PRS-ide määramise teenust pakuvad. Sageli on pakutavad teenused ebaeetilised (nt embrüo valik mitte-kliiniliste tunnuste põhjal), tulemusi väljastatakse ilma geneetilise nõustamiseta ning patsiendile ei tagata vajalikku ravi. Ühtlustatud ei ole ka PRS-ide uuringu disain ja analüüs, mistõttu võivad väljatöötatavad PRS-id olla ebatäpsed. Vaja on ühtlustada kasutatavate geenivariantide arvu, täpsustada esivanemate info kasutamise põhimõtteid ning kaasata uuringutesse kõrge mõjuga haruldased geenivariandid.
Polügeensete riskiskooride ja tarkvaraliste meditsiiniseadmete kasutamise õiguslik külg
PRS-id vajavad kliinilise kasumlikkuse tõendamiseks protsessi, mis eelistatult on dünaamiline ja võimaldab teaduse arenedes uuendada juba olemasolevaid PRS-e. Praegused õigusaktid tagavad, et turule tulevad meditsiinitarvikud on turvalised, efektiivsed ja täpsed. Samamoodi tuleb hinnata ka PRS-e. Meditsiinitarvikute hindamisprotsess ja vajalikud dokumendid olenevad sellest, millisesse riskiklassi tarvik kuulub, ent tarkvara puhul on keeruline seda teha. Kehtivate määruste järgi klassifitseeritakse meditsiinilisel otstarbel diagnoosimiseks, ravimiseks või ennetamiseks kasutatav tarkvara kui Software as Medical Device (SaMD). Mõnes õigusaktis on riski hindavad mudelid ja PRS-id seda terminit laiendanud, lisades sinna hulka ka ennustamiseks, monitoorimiseks ja sõeluuringu tegemiseks kasutatava tarkvara. Probleemiks on aga asjaolu, et meditsiinitarvikute määrused ei ole rahvusvaheliselt ühtlustatud. Nii on näiteks Kanadas PRS-id jäetud välja meditsiinitarvikute definitsioonist, USAs jäävad PRS-id välja kliinilise otsuse tegemiseks kasutatavate abivahendite definitsioonist (ent ilmselt jälgitakse neid kui meditsiinitarvikuid), Euroopa õigusaktid keskenduvad aga hoopis kindlale kasutusvaldkonnale. EL-is võivad PRS-id olla SaMD lisad, sõltuvalt sellest, kui täpselt nad suudavad haiguse riski hinnata. Näiteks rinnavähi riski ennustamise mudelil BOADICEA, mis hõlmab ka PRS-e, on EL-is CE märgis. Kui PRS-id ei klassifitseeru kui SaMD-d, peetakse neid kliinilise otsuse tegemist toetavateks tööriistadeks ja sel juhul ei ole tootjal kohustust järgida meditsiinitarvikutele kehtivaid määrusi, ent soovituslik on järgida valideerimise ja kvaliteedi tagamise parimaid praktikaid. Meditsiinitarvikute õiguslike aluste järgimine on kulukas, see omakorda võib põhjustada tervise ebavõrdsust riikide vahel – koostööd on vaja teha kogu maailmas.
Polügeenne riskiskoor – tööriist tuleviku meditsiinis
Kliinilise riski hindamisel kasutavad tervishoiutöötajad patsiendi vanust, sugu, etnilist päritolu, varasemat meditsiinilist ajalugu, perekondlikku ajalugu ja biomarkereid. Lisades sellesse loetellu genoomiandmed, kus üheainsa DNA-uuringu abil on võimalik saada teavet sadade haiguste kohta, muutub riskihinnang patsiendi jaoks personaalsemaks, täpsemaks ja annab võimaluse hinnata riski juba varasemas elueas. Kuigi mitmesugused riskide vähendamise strateegiaid, nt tervislikum toitumine, alkoholi ja tubaka vähesem tarbimine on endiselt kõige tõhusamad meetmed, ei ole siiski kõik sekkumised rakendatavad rahavastiku tasemel oma kõrge hinna ja võimalike kõrvalmõjude tõttu. Mõni strateegia tuleks jätta vaid nendele inimestele, kelle puhul on tasakaalus nii sekkumise kasud, kahjud kui ka kulu. Genoomiinfot kasutavad kliinilised tööriistad võimaldavad paremini diagnoosida haiguste alamtüüpe, ennustada haiguse progressiooni ja taasteket ning ilmselt juhtida ka ravi. Varased uuringutulemused näitavad sedagi, et inimesed on riskidest teades nõus tegema muudatusi oma elustiilis, mis omakorda vähendab haiguste riski.
Siiski tuleks kaaluda ka PRS-idega kaasas käivaid ohte. PRS-ide hinnangu ebakindlus võib tekitada vääriti mõistmist nii tervishoiutöötajas kui ka patsiendis. Inimesed, kes on etniliselt pärit väljastpoolt Euroopat, võivad saada PRS-ide kasutamisel valed tulemused, sest teiste rahvuste seas ei ole veel niivõrd põhjalikke uuringuid tehtud. Selliste PRS-ide kasutuselevõtt põhjustab aga tervise ebavõrdsust. Riskidest teatamine patsiendile peab olema tõhus ja selge, et vältida kaasuvaid psühhosotsiaalseid mõjusid. Kuigi tervise ebavõrdsust on riikide, demograafiliste ja majanduslike gruppide vahel endiselt, on PRS-idel potentsiaal seda ebavõrdsust vähendada, võimaldades võrdset ligipääsu haiguste ennetamisele.
Refereeris TAI teadur Keiu Paapsi
Viide: Polygenic Risk Score Task Force of the International Common Disease Alliance. Responsible use of polygenic risk scores in the clinic: potential benefits, risks and gaps. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1876–1884. doi: 10.1038/s41591-021-01549-6. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34782789.